Come si esegue un test di fotostabilità ICH Q1B, da dove vengono le 29 ore delle camere KKS ICH POL-EKO e cosa cambia con la nuova linea guida ICH Q1.
Un principio attivo può superare senza problemi mesi di conservazione a 40 °C e 75% di umidità relativa e poi degradarsi in poche ore sotto una luce da bancone. È per questo che il test di fotostabilità ICH Q1B è una tappa obbligata dello sviluppo di un farmaco: dimostra se la luce modifica qualità, sicurezza o durata del prodotto e decide, di fatto, che tipo di confezione arriverà in farmacia. In questo approfondimento vediamo che cosa chiede la linea guida, come le camere di fotostabilità KKS ICH 240 e KKS ICH 750 di POL-EKO completano un test confermativo in circa 29 ore e perché la transizione ai LED sta cambiando le regole del gioco.
Una molecola reagisce alla luce solo se la assorbe: è il principio di Grotthuss-Draper, la prima legge della fotochimica. Quando un fotone viene assorbito, la molecola passa a uno stato eccitato e può spezzare un legame, ossidarsi o riarrangiarsi; in altri casi è un eccipiente, un colorante o un’impurezza ad assorbire l’energia e a trasferirla al principio attivo, generando specie reattive dell’ossigeno. Nel primo caso si parla di fotolisi diretta, nel secondo di fotosensibilizzazione.
Gli esempi in letteratura sono numerosi. La nifedipina, un calcioantagonista diidropiridinico, si converte rapidamente al derivato nitrosopiridinico se esposta alla luce, tanto che le capsule molli sono confezionate in materiali opachi. La riboflavina e molte altre vitamine perdono titolo sotto luce visibile, e i colliri multidose, che restano esposti per settimane dopo l’apertura, sono un caso tipico in cui il packaging da solo non basta. Ogni nuova entità chimica va quindi caratterizzata, come abbiamo raccontato parlando di che cosa sono i principi attivi dei farmaci e della catena analitica che verifica un farmaco.
La linea guida ICH Q1B, adottata allo Step 4 nel novembre 1996 e recepita da EMA, FDA e dalle autorità giapponesi, è un annesso della linea guida madre sulla stabilità e stabilisce come generare i dati di fotostabilità per la registrazione di nuovi principi attivi e prodotti finiti [1][2]. Non riguarda la fotostabilità del farmaco dopo la somministrazione.
L’opzione 1 prevede una sorgente unica che riproduca lo standard di emissione D65 o ID65, tipicamente una lampada allo xeno o agli alogenuri metallici filtrata. L’opzione 2 espone lo stesso campione a due sorgenti distinte: una lampada fluorescente bianca fredda con emissione simile a quella descritta dalla ISO 10977 e una lampada fluorescente nel vicino ultravioletto con spettro tra 320 e 400 nm e massimo tra 350 e 370 nm [1].
Per gli studi confermativi la dose minima è la stessa in entrambi i casi: un’illuminazione complessiva di almeno 1,2 milioni di lux·ora e un’energia integrata nel vicino UV di almeno 200 Wh/m², misurate con luxmetri e radiometri tarati o con un sistema attinometrico chimico validato [1]. La linea guida europea indica come riferimento l’attinometria al chinino [3].
Per il principio attivo la Q1B distingue due fasi. La degradazione forzata serve a capire il meccanismo e a sviluppare metodi analitici in grado di separare i prodotti di degradazione; il test confermativo, alle dosi minime appena viste, verifica il comportamento in condizioni standardizzate. Per il prodotto finito lo studio procede per gradi: prima il prodotto nudo, poi nella confezione primaria e, se serve, nella confezione di vendita, fermandosi quando i risultati dimostrano una protezione adeguata [1].
Accanto ai campioni esposti si collocano i controlli al buio, di solito avvolti in foglio di alluminio, che permettono di separare l’effetto della luce da quello del calore generato dalle lampade. Qui entra in gioco una camera climatica vera e propria: se la temperatura nel volume utile deriva, il confronto con il controllo perde significato.
Le KKS ICH nascono sulla piattaforma delle camere climatiche KKS Smart PRO, alle quali POL-EKO ha aggiunto un sistema di illuminazione conforme all’opzione 2 della Q1B. Il modulo visibile è a LED a 6500 K con indice di resa cromatica superiore a 90; il modulo ultravioletto usa lampade fluorescenti UVA. Il controllo di temperatura e umidità, la protezione da sovratemperatura in classe 3.3 secondo DIN 12880 e il controller Smart PRO con touch screen da 7" sono gli stessi delle camere climatiche della famiglia, come la KKS 240 Smart PRO o la KKS 750 Smart PRO.
Il numero dichiarato da POL-EKO si ricostruisce con un calcolo elementare. Con un illuminamento di 59 klx servono 1.200.000 ÷ 59.000 ≈ 20,3 ore per raggiungere la dose visibile; con un’irradianza UVA di 24 W/m² servono 200 ÷ 24 ≈ 8,3 ore per la dose ultravioletta. La somma è circa 28,7 ore, arrotondata a 29. Con il pannello diffusore opzionale, che migliora l’uniformità sul piano di lavoro, l’irradianza scende a 20 W/m², la fase UV sale a 10 ore e il test arriva a circa 30,5 ore [4].
Due precisazioni sono utili in fase di progettazione dello studio. Il tempo vale per campioni piani: per oggetti tridimensionali come flaconi o blister il produttore indica tempi più brevi, ma il dato che conta è sempre la dose misurata nella posizione del campione. E il controllo qualità a 25 °C e 60% UR, eseguito di serie su ogni unità, non sostituisce la qualifica in sito con mappatura di temperatura, umidità e luce.
| Parametro | KKS ICH 240 | KKS ICH 750 |
| Volume camera / utile | 315 l / 215 l | 923 l / 702 l |
| Temperatura senza luce (Q1A) | +10…+60 °C | +10…+60 °C |
| Temperatura con luce (Q1B) | +20…+50 °C | +20…+50 °C |
| Umidità senza luce / con luce | 10…90% / 20…70% UR | 10…90% / 20…70% UR |
| Illuminamento VIS | 59 klx | 59 klx |
| Irradianza UVA | 24 W/m² (20 con diffusore) | 24 W/m² (20 con diffusore) |
| Durata test ICH Q1B | 29 h (30,5 con diffusore) | 29 h (30,5 con diffusore) |
| Variazione a 25 °C / 60% UR | ±1,0 °C; ±2,0% UR | ±1,0 °C; ±2,0% UR |
| Dimensioni esterne L×A×P | 820 × 1590 × 790 mm | 1270 × 1990 × 890 mm |
| Dimensioni interne L×A×P | 600 × 800 × 500 mm | 1040 × 1200 × 600 mm |
| Potenza nominale / peso | 2200 W / 170 kg | 3100 W / 275 kg |
| Carico per ripiano | 25 kg; 100 kg versione PW | 100 kg versione PW |
| Refrigerante | R290, GWP = 3 | R290, GWP = 3 |
Fonte: brochure POL-EKO “KKS ICH Chambers”, 2026. Dati riferiti alle unità standard senza accessori. Ripiani regolabili con passo di 70 mm.
La scelta tra i due modelli dipende soprattutto dal numero di lotti e configurazioni di confezionamento da studiare in parallelo: la KKS ICH 240 è adatta a laboratori di sviluppo e CRO con volumi contenuti, la KKS ICH 750, con oltre tre volte il volume utile, si presta ai reparti di controllo qualità che gestiscono più prodotti contemporaneamente.
Campo di lavoro temperatura/umidità: grigio senza luce (ICH Q1A), contorno blu con luce accesa (ICH Q1B). I punti sono le condizioni climatiche della Q1A(R2). Fonte: POL-EKO.
Il grafico mostra un aspetto spesso trascurato: accendere le lampade aggiunge un carico termico e restringe il campo di lavoro. A luci spente la camera copre tutte le condizioni della ICH Q1A(R2), dalla conservazione a lungo termine a 25 °C e 60% UR o 30 °C e 65% UR, alla condizione accelerata a 40 °C e 75% UR, fino alle condizioni a bassa umidità per i contenitori semipermeabili, 25 °C/40%, 30 °C/35% e 40 °C con umidità non superiore al 25%. La stessa unità può quindi lavorare come camera climatica per studi di stabilità quando non è impegnata in un test di fotostabilità.
Le KKS ICH funzionano con acqua demineralizzata da serbatoio o con acqua di rete trattata dal kit a osmosi inversa RO6, disponibile come accessorio. La qualità dell’acqua incide direttamente sulla durata del generatore di vapore e sulla stabilità del controllo dell’umidità: per i laboratori che hanno già un sistema di depurazione dell’acqua la soluzione più semplice è il serbatoio con valvola a galleggiante collegato alla linea esistente. Ne abbiamo parlato più in dettaglio nella guida all’acqua ultrapura in laboratorio.
Un test di fotostabilità produce un dato regolatorio, e un dato regolatorio deve essere attribuibile, tracciabile e non modificabile. LabDesk CFR è l’applicazione web di POL-EKO pensata per i laboratori soggetti al 21 CFR Part 11 statunitense e all’Annex 11 delle GMP europee: importa automaticamente i dati dalle unità Smart PRO, registra in un audit trail immutabile ogni misura, accesso e modifica di impostazione, concatena i record e li firma digitalmente, così che qualsiasi alterazione non autorizzata venga rilevata da un modulo di verifica dell’integrità.
Alcune scelte progettuali meritano attenzione. La firma dei PDF avviene in locale tramite l’applicazione LabDesk Document Signer e la chiave privata non lascia mai la postazione dell’utente, nemmeno verso l’amministratore di sistema. I livelli di autorizzazione sono tre, super amministratore, amministratore e utente, con password forti, blocco dell’account dopo tentativi falliti e comunicazione cifrata SSL/TLS. Una sola licenza con chiave hardware USB gestisce fino a 100 unità Smart PRO e dieci utenti simultanei, ampliabili; si accede da Chrome o Edge senza installare nulla sui client. Backup programmati con ripristino a comando unico e documentazione IQ/OQ completa riducono i tempi di convalida del sistema computerizzato [4].
Adattamento italiano del contributo di Mateusz Majewski, Business Development Manager di POL-EKO sp.k., integrato con fonti regolatorie verificate dalla redazione Aleph.
Da quasi trent’anni gli studi di fotostabilità sono uno dei pilastri della valutazione di qualità e sicurezza dei medicinali. La Q1B fu un documento di svolta: per la prima volta fissava condizioni uniformi e dosi minime di luce visibile e ultravioletta, rendendo confrontabili i risultati dei laboratori di tutto il mondo e offrendo ai produttori un criterio chiaro per classificare un prodotto come fotosensibile o fotostabile. Ma è un testo nato quando le lampade a incandescenza e a scarica dominavano l’illuminazione e il LED non era considerato una soluzione da laboratorio. Oggi la situazione è rovesciata, mentre la linea guida è rimasta sostanzialmente invariata.
Il problema meglio documentato riguarda le lampade allo xeno dell’opzione 1. Il loro spettro, pensato per imitare la luce solare, è ricco di ultravioletto: per raggiungere 1,2 milioni di lux·ora il campione riceve contemporaneamente una dose UV che, secondo i dati riportati da POL-EKO, può superare di circa 2,4 volte il minimo richiesto. Lo stesso fenomeno è descritto nella letteratura brevettuale sulle camere di fotostabilità, che parla di una sovraesposizione UV vicina alle tre volte [5]. Il risultato è uno stress fotochimico superiore a quello previsto, con il rischio di generare prodotti di degradazione che nelle reali condizioni di conservazione non comparirebbero mai.
Un secondo limite riguarda le fluorescenti bianche fredde dell’opzione 2. Oltre al visibile emettono piccole quantità di UV che si sommano, senza essere misurate, alla dose della fase UVA. In un test che dura molte ore la differenza non è trascurabile: una sostanza può essere classificata come fotosensibile solo perché ha ricevuto più ultravioletto del dovuto, con conseguenze che vanno dal packaging più costoso a studi aggiuntivi su ogni variazione di processo. Non è un errore della Q1B, ma la conseguenza di trent’anni di evoluzione tecnologica.
È qui che si inserisce il modulo visibile a LED delle KKS ICH. Un LED ben progettato emette quasi soltanto nella banda richiesta, quindi la dose che raggiunge il campione è quella misurata, senza contributi UV parassiti. A questo si aggiungono flusso luminoso stabile nel tempo, lunga vita utile, basso calore emesso e consumi ridotti: in pratica più ripetibilità tra un test e l’altro, meno sostituzioni di sorgenti e meno carico termico da compensare con il circuito frigorifero. Lo stesso ragionamento sulla qualità spettrale della luce vale negli ambienti controllati, come abbiamo visto parlando di illuminazione per camere bianche.
La risposta regolatoria è la nuova linea guida consolidata ICH Q1, “Stability Testing of Drug Substances and Drug Products”, che sostituirà in un unico documento l’intera serie Q1A-Q1F e la Q5C sui prodotti biotecnologici. Il testo ha ottenuto lo Step 2 nell’aprile 2025; la consultazione pubblica si è svolta tra aprile e settembre 2025 e il piano di lavoro del gruppo di esperti, aggiornato a febbraio 2026, prevede l’adozione allo Step 4 a novembre 2026 [6]. Fino all’adozione e al recepimento regionale restano applicabili le linee guida attuali, Q1B compresa.
Per la fotostabilità la novità più visibile è il passaggio da tecnologie di illuminazione prescritte a un approccio basato sulle caratteristiche della luce emessa: per la prima volta la bozza ammette il LED negli studi in luce ambiente e in condizioni di bassa illuminazione, quelle che riproducono magazzini, farmacie e case dei pazienti. Il testo dà più peso alla stabilità in uso, cioè dopo l’apertura della confezione, rilevante per preparazioni oftalmiche e dermatologiche, e riconosce nell’Annesso 2 strumenti di modellazione cinetica e simulazione predittiva della shelf life [4][7].
Alla spinta tecnologica si somma quella ambientale. Alla quinta Conferenza delle Parti della Convenzione di Minamata sul mercurio, a Ginevra nel novembre 2023, 147 Paesi hanno concordato l’eliminazione delle lampade fluorescenti per illuminazione generale entro il 2027, dopo la decisione del 2022 sulle fluorescenti compatte [8]. La decisione però non tocca le lampade a uso speciale che emettono ultravioletto, escluse dal campo di applicazione della Convenzione [9]: è il motivo per cui le lampade UVA fluorescenti, con spettro ben caratterizzato e buona uniformità, restano la sorgente di riferimento nelle camere di fotostabilità.
La bozza di ICH Q1 resta prudente proprio sull’ultravioletto, dove non esiste ancora uno standard condiviso per l’uso dei LED UV-A negli studi regolatori. I moduli LED UV-A ad alta potenza stanno però maturando rapidamente, ed è ragionevole aspettarsi che anche questa parte del test segua la strada già percorsa dal visibile. Per chi produce farmaci e per chi produce strumenti il messaggio è lo stesso: adeguarsi alle nuove regole è anche l’occasione per condurre studi più precisi, ripetibili e vicini alle condizioni reali di conservazione.
La Q1B nasce per le nuove entità chimiche, ma la stessa camera trova impiego in molti altri contesti. Nella cosmetica la fotostabilità dei filtri solari è un tema scientifico concreto: alcuni filtri UVA si degradano sotto irraggiamento e riducono la protezione dichiarata, per cui la combinazione e la stabilizzazione dei filtri si verificano in condizioni controllate, come spiegato nel nostro articolo sul fattore di protezione solare SPF. Anche coloranti, profumi ed emulsioni in flaconi trasparenti beneficiano di un test standardizzato prima del lancio.
Nel settore alimentare e nutraceutico vitamine come la riboflavina, l’acido folico e la vitamina A sono notoriamente fotosensibili, e il confronto tra imballaggi trasparenti, ambrati e opachi è uno studio tipico. Per il packaging stesso, la camera permette di quantificare la protezione offerta da vetri ambrati, blister alluminio-alluminio o astucci, applicando la sequenza prodotto nudo, confezione primaria, confezione secondaria prevista dalla Q1B. Sui dispositivi medici e i materiali polimerici la combinazione di luce, temperatura e umidità serve a valutare ingiallimento e infragilimento di componenti esposti alla luce durante l’uso.
Infine due impieghi interni al laboratorio analitico: la degradazione forzata per sviluppare e convalidare metodi indicativi della stabilità, in genere in HPLC, e gli studi di stabilità in uso che la nuova Q1 mette in maggiore evidenza. Per le CRO e i laboratori conto terzi, la possibilità di alternare test Q1B e studi climatici Q1A sulla stessa unità migliora l’utilizzo dello strumento. Per la ricerca vegetale con fotoperiodi e spettri dedicati, invece, lo strumento giusto resta una camera climatica con sistema fitotronico.
Una camera di fotostabilità va qualificata come qualunque apparecchiatura GMP, con il percorso IQ/OQ/PQ, ma con un elemento in più: la mappatura della luce. Illuminamento e irradianza vanno misurati in più punti del piano di lavoro con luxmetro e radiometro UVA tarati e riferibili, e la taratura degli strumenti di misura va pianificata con la stessa periodicità delle sonde di temperatura e umidità. Le lampade fluorescenti UVA perdono emissione con le ore di funzionamento: controllare la dose effettiva, e non solo il tempo di esposizione, è il modo più semplice per evitare test sottodosati. L’attinometria al chinino resta un utile controllo incrociato [3].
Conviene infine pensare alla collocazione: carico termico, accesso all’acqua demineralizzata, rete LAN per LabDesk e spazio per i frigoriferi per farmaci che ospitano i campioni prima e dopo l’esposizione. Sono valutazioni che il nostro servizio di progettazione laboratori affronta insieme agli arredi pharma più adatti all’area stabilità.
Dipende dall’intensità delle sorgenti. Con 59 klx nel visibile e 24 W/m² nell’UVA, come nelle camere KKS ICH, il test confermativo richiede circa 29 ore. Camere con illuminamento più basso possono richiedere diversi giorni.
L’opzione 1 usa una sola sorgente che riproduce lo spettro D65/ID65, come una lampada allo xeno; l’opzione 2 espone il campione a una sorgente visibile e a una UVA separate. Le dosi minime sono identiche, ma con l’opzione 2 le due componenti si controllano in modo indipendente.
Per la componente visibile dell’opzione 2 sì, purché la sorgente abbia uno spettro equivalente e la dose sia misurata. La bozza della nuova ICH Q1 estende esplicitamente l’uso dei LED agli studi in luce ambiente; per l’UV-A le lampade fluorescenti restano il riferimento.
Sì. A luci spente le KKS ICH coprono le condizioni di conservazione a lungo termine, intermedie, accelerate e a bassa umidità della Q1A(R2).
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